Emploi du télopeptide C-terminal réticulé comme biomarqueur de l’ostéonécrose de la mâchoire associée aux bisphosphonates : examen de deux cas

Sommaire

Avec l’usage croissant des bisphosphonates, les professionnels dentaires observent de plus en plus de cas d’ostéonécrose de la mâchoire associée aux bisphosphonates (ONMB). Le dosage du télopeptide C‑terminal (CTX) réticulé est un test sérologique qui est utilisé pour prévoir le risque d’ONMB. Cet article examine l’efficacité du CTX comme marqueur biochimique de l’ONMB, ainsi que l’utilité de ce test pour les dentistes appelés à établir un plan de traitement approprié pour les patients qui prennent ou qui ont pris des bisphosphonates. Il présente également d’autres moyens d’évaluer le risque d’ONMB et inclut deux études de cas (étude de cas n^o 1, étude de cas n^o 2) illustrant la planification du traitement dentaire chez des patients traités avec des bisphosphonates, en regard de taux précis de CTX.

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Un examen des bisphosphonates

Depuis l’introduction des bisphosphonates en 1969¹, le nombre de patients qui prennent cette classe de médicaments a augmenté rapidement et de façon importante. À preuve, depuis la mise en marché de l’alendronate, du risédronate et de l’ibandronate, plus de 225 millions d’ordonnances de ces trois médicaments ont été rédigées aux États-Unis², dont 27 millions en 2008 seulement¹. Cette utilisation croissante a permis aux chercheurs et aux cliniciens d’en apprendre davantage sur les indications thérapeutiques, les modes d’action, les effets positifs et les réactions indésirables de ces médicaments. L’ostéonécrose de la mâchoire associée aux bisphosphonates (ONMB) est une des réactions indésirables graves liées à la prise de ces médicaments. Le présent article examine l’efficacité d’un marqueur biochimique sérologique – le télopeptide C‑terminal (CTX) réticulé – comme prédicteur de l’apparition de l’ONMB et examine l’influence qu’a le dosage du CTX sur les dentistes durant la planification et l’exécution des traitements dentaires.

Aspects cliniques du traitement aux bisphosphonates

Les bisphosphonates sont habituellement prescrits pour freiner le renouvellement des cellules osseuses. Ces médicaments inhibent la résorption osseuse en agissant sur les ostéoclastes^3,4. Selon la pharmacodynamie, ces médicaments suppriment l’activation des ostéoclastes et en induisent l’apoptose⁵. Les ostéoclastes résorbent les os qui contiennent des ostéocytes morts ou vieux et les microfractures, et ce processus donne lieu à la libération de médiateurs chimiques de l’ostéogenèse tels que les cytokines, la protéine morphogénétique osseuse et les facteurs de croissance 1 et 2 analogues à l’insuline⁶. Les effets inhibiteurs des bisphosphonates sur les ostéoclastes empêchent donc le remodelage, la réparation et la régénération osseux. La première génération de bisphosphonates, parmi lesquels figurent l’étidronate et le clodronate par voies orale et intraveineuse (i.v.), ne contenait pas d’azote. Ces médicaments sont aujourd’hui moins utilisés en clinique, car ils sont moins puissants que les médicaments plus récents de cette classe¹. Les bisphosphonates sans azote forment des métabolites cytotoxiques de l’adénosine triphosphate (ATP), ce qui a pour effet d’interrompre l’activité métabolique intracellulaire⁴. Les bisphosphonates avec azote sont aujourd’hui plus largement utilisés en clinique, tant sous forme orale que sous forme i.v. Ces médicaments agissent en inhibant la voie du mévalonate, ce qui entraîne le dysfonctionnement et l’apoptose des ostéoclastes. Il convient de souligner que les bisphosphonates par voies orale et i.v. diffèrent considérablement quant à leurs propriétés et à leur demi-vie et aux séquelles qui peuvent y être associées. Le pamidronate et le zolédronate sont deux bisphosphonates administrés par voie i.v. Parmi les bisphosphonates par voie orale, mentionnons l’alendronate, le risédronate et l’ibandronate^3,4,6.

Les bisphosphonates sont notamment indiqués pour le traitement du myélome multiple, du cancer du sein métastatique⁷, de l’ostéoporose et de l’ostéopénie^5,8,9, de la maladie de Paget³ ainsi que des métastases osseuses consécutives à un cancer de la prostate, à un cancer du poumon ou à un hypernéphrome¹⁰. Les indications pédiatriques incluent l’ostéogenèse imparfaite, l’ostéoporose juvénile idiopathique et l’ostéopénie associée à la polyarthrite rhumatoïde⁴. Certains auteurs attribuent également à ces médicaments de possibles effets antitumoraux, attribuables à l’apoptose des cellules tumorales et à l’inhibition de l’invasion et de l’adhésion des tumeurs¹¹. La forme orale à plus faible dose est généralement utilisée pour prévenir les fractures chez les patients atteints d’ostéoporose, alors que la forme i.v. plus puissante est largement prescrite pour le traitement du myélome multiple, de la maladie de Paget et de carcinomes métastatiques^3,9,10,12-14. Cette classe de médicaments a un profil d’effets indésirables qui lui est propre et qui varie en fonction du médicament, de la voie d’administration, de la posologie, de la durée du traitement et de la fréquence d’administration. Parmi les réactions indésirables fréquentes, mentionnons des effets sur les voies digestives supérieures (p. ex. douleur abdominale, nausées, dyspepsie, constipation et diarrhée), sur l’appareil musculo-squelettique (p. ex. ostéalgie, myalgie, arthralgie ou crampe) et sur le système nerveux (p. ex. maux de tête, étourdissements). Les mises en garde et précautions font notamment mention de ce qui suit : insuffisance rénale, fractures atypiques du fémur, fibrillation auriculaire, carences minérales et ONMB^15-17. L’ONMB, qui est l’objet du présent article, revêt une grande importance en dentisterie.

Selon les estimations, la fréquence de l’ONMB après une extraction dentaire varie de 0,09 % à 0,34 % chez les patients prenant des bisphosphonates par voie orale et de 6,7 % à 9,1 % chez ceux traités avec des bisphosphonates i.v.^3,12. Parmi les cas déclarés d’ONMB, environ 94 % ont été diagnostiqués chez des patients traités avec des bisphosphonates i.v.¹⁸. L’incidence accrue d’effets indésirables associés aux bisphosphonates i.v. pourrait être attribuable à la pharmacocinétique de ces médicaments à leur site d’action. La forme orale n’a une biodisponibilité que de 0,64 %^6,8 et l’ONMB serait 500 fois moins fréquente lors de l’utilisation de bisphosphonates par voie orale que de bisphosphonates i.v. à doses élevées¹³. Les risques accrus associés aux formes i.v. pourraient être attribuables à la longue demi-vie des bisphosphonates (> 10 ans), à l’accumulation rapide des bisphosphonates i.v. dans leur site d’action et au court-circuitage de l’effet de premier passage des médicaments par voie orale. De plus, la forte accumulation des bisphosphonates i.v. dans les os réduit les chances de rétablissement des ostéoclastes; le traitement et la guérison de l’ONMB pourraient donc être plus difficiles que lors de l’utilisation de bisphosphonates par voie orale⁶. Il convient toutefois de noter que le risque d’ONMB varie même entre les différentes préparations par voie orale. Ainsi, l’alendronate semble avoir une plus grande affinité pour les tissus osseux que d’autres bisphosphonates par voie orale. L’alendronate est également plus puissant et, plus important encore, il est plus souvent prescrit; il est donc plus souvent la cause de l’ONMB¹⁸. Parmi les bisphosphonates i.v., le zolédronate est celui qui est le plus souvent associé à l’ONMB¹⁴. Selon Marx et ses collègues⁶, l’alendronate par voie orale est aussi puissant que le pamidronate i.v.

Malgré le risque inhérent d’ONMB associé à la prise de bisphosphonates, il est important d’insister sur l’efficacité de ces médicaments dans des scénarios cliniques précis. À titre d’exemple, il a été démontré que le zolédronate réduit l’incidence des fractures des vertèbres, de la hanche et d’autres fractures, dans des proportions respectives de 70 %, 41 % et 25 %³. De plus, le nombre de patients à traiter pour prévenir une fracture vertébrale est à peine de 13. Ces médicaments présentent donc un rapport risques-avantages qui en favorise largement l’utilisation chez les patients atteints d’ostéoporose.

Ostéonécrose de la mâchoire

La mâchoire est le siège le plus fréquent de l’ostéonécrose chez les patients qui prennent des bisphosphonates. Dans des conditions normales, le taux de renouvellement des cellules osseuses dans la mâchoire est supérieur au taux observé dans l’ensemble du squelette³. La diminution du renouvellement osseux causée par la prise de bisphosphonates réduit donc considérablement le pouvoir de régénération et de guérison des mâchoires en réponse à un traumatisme, à une extraction dentaire ou à l’usure physiologique causée par les forces occlusales. Dans son énoncé de position publié en 2007, le comité consultatif sur l’ostéonécrose de la mâchoire associée aux bisphosphonates (Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws) de l’American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons a défini l’ONMB comme un état répondant aux critères suivants : 1) exposition d’os nécrotique dans la zone maxillofaciale durant une période de plus de huit semaines; 2) prise actuelle ou antérieure de bisphosphonates et; 3) aucun antécédent de radiothérapie des mâchoires^{1,4-6,8-10,13,14,19}. Le tableau clinique de l’ONMB varie. Ainsi, le patient peut présenter une mobilité dentaire, une inflammation des tissus mous, des trajets fistuleux, des changements neurosensoriels des lèvres ou des écoulements purulents ou, au contraire, il peut être asymptomatique⁵. La douleur est directement corrélée à l’infection, laquelle est révélée par une réponse inflammatoire⁶. La présence d’espèces d’Actinomyces¹⁴, de Moraxella et d’Eikenella a souvent été détectée dans les tissus osseux prélevés de sites d’ONMB, ce qui signifie que l’infection microbienne pourrait jouer un rôle dans l’étiologie de l’ONMB. Les examens radiographiques peuvent indiquer des changements non spécifiques comme une ostéolyse, une ostéosclérose, une lamina dura sclérotique autour des dents, un os sclérotique au-dessus de la ligne mylo-hyoïdienne, un aspect marbré de l’os dans la région des prémolaires et des molaires, une persistance de l’alvéole de l’os alvéolaire ou un élargissement du ligament parodontal¹⁴. Les facteurs précipitants de l’ONMB comprennent les extractions dentaires (dans plus de 75 % des cas), suivies des maladies parodontales, de prothèses mal ajustées et de traumatismes au niveau des tori^12-14. Un âge avancé, la prise de stéroïdes, une santé fragilisée et le sexe féminin sont tous des facteurs de risque connus, ce dernier facteur étant sans doute lié au fait que les femmes représentent 70 % des patients traités avec des bisphosphonates¹². Chez les utilisateurs de bisphosphonates, le risque d’ONMB suit une courbe dose-réponse et il augmente parallèlement à la fréquence d’administration¹⁴. Fait intéressant à signaler, 25 % des cas d’ostéonécrose de la mâchoire associée à des bisphosphonates i.v. sont dits spontanés⁶, c’est-à-dire qu’ils ne sont pas causés par un traumatisme, bien que de nombreux chercheurs croient qu’un facteur de prédisposition indétectable pourrait en fait en être le facteur étiologique (par exemple des dents cariées ou avec abcès non traitées et impossibles à restaurer ou l’élargissement des ligaments parodontaux)¹⁰. Le diagnostic différentiel inclut le plus souvent les affections suivantes : ostéite alvéolaire, sinusite, gingivite ou parodontite, pathologie périapicale et séquestre osseux mandibulaire au niveau lingual avec ulcération^4,9.

Télopeptide C-terminal réticulé

Le marqueur biochimique sérologique le plus utilisé pour stratifier le risque d’ONMB chez les utilisateurs de bisphosphonates est le télopeptide C‑terminal (CTX) réticulé du collagène de type I^{1,2,5,6,10,12,18-20}. Lorsque le taux de renouvellement osseux augmente, les ostéoclastes dégradent le collagène de type I, ce qui a pour effet de libérer des molécules de CTX. Le collagène de type I est l’un des principaux composants de l’os, représentant de 90 à 98 % de la matrice organique^5,6. Des chercheurs ont démontré qu’il est possible de quantifier la baisse des taux sériques de CTX dans les semaines suivant le début d’un traitement aux bisphosphonates¹². Bien qu’il soit scientifiquement plausible de déterminer le risque d’ONMB à partir de la valeur de CTX, certains auteurs ont établi une corrélation entre la valeur prédictive du CTX et le nombre et la taille des lésions potentielles⁶. Des études ont démontré que les taux de CTX peuvent diminuer de 60 % moins de six semaines après le début de l’administration de bisphosphonates aux doses habituelles¹². Dans les articles retenus aux fins de la présente analyse (voir la rubrique Recensement de la littérature), les intervalles de référence des valeurs de CTX varient considérablement, certaines études utilisant un intervalle de 50 à 370 pg/mL¹ et d’autres un intervalle de 115 à 1 351 pg/mL⁵. Quest Diagnostics (Madison, N.J.) a défini plusieurs intervalles de référence²¹ en fonction du sexe et de l’âge du patient (tableau 1).

Les valeurs de CTX varient selon l’âge, le sexe, la consommation de tabac, l’ovulation, la prise concomitante de médicaments, l’activité physique, le rythme circadien¹⁰, la fonction rénale³ et l’état de jeûne. À titre d’exemple, la polythérapie associant la prednisone et le méthotrexate – laquelle est largement utilisée pour le traitement de certaines maladies auto-immunes (dont le myélome multiple) – réduit encore plus l’activité des ostéoclastes et supprime le renouvellement osseux⁶. Bien que la plupart des études mentionnent que le dosage du CTX est fait à jeun pour réduire la variabilité des marqueurs du renouvellement osseux¹⁰, d’autres présentent des résultats obtenus chez des patients qui n’étaient pas à jeun. On croit toutefois que, comparativement à d’autres marqueurs sérologiques, les taux de CTX varient peu selon que le patient est à jeun ou non¹⁸, bien que l’on ne possède aucune donnée permettant d’établir quelque différence statistiquement significative. En fait, certains chercheurs estiment que les taux de CTX varient surtout en fonction du rythme circadien et de l’état de jeûne¹⁸.

Des fenêtres thérapeutiques de 3 à 6 mois ont été recommandées pour les patients traités avec des bisphosphonates pendant 3 ans ou plus^4,6,8,9,11. De même, une fenêtre thérapeutique de 3 mois est conseillée pour les patients chez qui la prise de bisphosphonates est associée à une stéroïdothérapie, et ce, même si le traitement par les bisphosphonates est d’une durée de moins de 3 ans¹¹. La valeur de CTX augmente de 25,9 à 26,4 pg/mL pour chaque mois de fenêtre thérapeutique^10,20.

Une recherche a été faite dans la base de données PubMed (National Library of Medicine) et celle de la bibliothèque Cochrane en utilisant les mots-clés « ctx », « bisphosphonate », « osteonecrosis » et « bronj », afin de recenser les ouvrages portant sur le CTX comme variable prédictive de l’ONMB (tableau 2). Les articles retenus aux fins de l’analyse sont ceux qui répondaient aux critères suivants : article publié en 2007 ou après, études menées sur des humains et publication en anglais.

Norme de soins

Classification du risque

Marx s’est basé sur les valeurs de CTX pour répartir les patients entre les catégories de risque minimal, modéré et élevé (tableau 3)⁶. Cette stratification du risque est citée à maintes reprises dans la littérature sur l’ONMB et l’usage de bisphosphonates; de fait, dans plus des trois quarts des articles retenus aux fins de la présente analyse, le risque a été évalué selon le tableau de Marx. Une recherche de citations effectuée le 21 avril 2013 dans la base Web of Knowledge (Thomson Reuters; http://www.isiwebofknowledge.com) a révélé que l’article de Marx publié en 2007⁶ avait été cité 219 fois. Depuis la publication de cet article, aucune modification n’a été apportée aux catégories de risque ou aux valeurs de CTX. Il serait donc très utile sur le plan clinique que ces données soient validées par la conduite d’études multicentriques répétées portant sur de grands échantillons.

Débat concernant l’emploi de CTX

Malgré l’emploi du CTX comme variable prédictive, de plus en plus d’auteurs mettent en doute et même réfutent la valeur du CTX comme biomarqueur prédictif de l’ONMB, ces auteurs invoquant diverses limites du CTX, notamment la variabilité interpatients, l’absence d’intervalles de référence normalisés, la variation quant à l’état de jeûne des sujets et la faible possibilité d’interprétation des valeurs de CTX associées aux bisphosphonates par voie orale et i.v. Un recensement de la littérature aux fins du présent article a permis de relever un certain nombre d’études préconisant l’emploi du dosage du CTX comme test prédictif, mais également d’autres études concluant au contraire que le CTX n’est pas un marqueur approprié. Enfin, plusieurs auteurs ont minimisé la valeur des études sur le CTX comme indicateur absolu aux fins de l’évaluation du risque selon le système de Marx⁶ et proposé une classification plus générale de la « zone de risque » pour les patients dont les valeurs de CTX étaient inférieures à 150 pg/mL^5,12.

Résultats

Parmi les articles retenus aux fins de cette publication, 11 ont évalué la valeur prédictive du CTX pour déterminer le risque d’ONMB. La plupart de ces études n’ont pu fournir de preuves d’une corrélation prédictive entre le taux de CTX et l’ONMB (tableau 4). Dans une étude ayant examiné les taux de CTX chez 23 patients atteints d’ONMB¹⁸, les auteurs ont constaté que les valeurs de CTX étaient plus faibles chez ces patients et ont donc conclu qu’il existait une corrélation positive. Ces auteurs ont recommandé le dosage du CTX et la stratification du risque pour tous les patients traités avec des bisphosphonates. Marx et ses collègues⁶, auteurs du tableau de stratification du risque selon la valeur de CTX, insistent eux aussi sur le dosage du CTX, attribuant à cette variable une valeur prédictive positive. De même, Kwon et ses collègues¹⁹ ont examiné les valeurs de CTX chez 18 patients atteints d’ONMB et ont établi une corrélation entre les valeurs de CTX et l’ONMB; ils n’ont toutefois pu établir de lien entre un faible taux de CTX et la gravité de l’ONMB (évaluée en fonction du nombre de lésions et de leur taille).

À l’opposé, des auteurs ayant comparé 25 patients répartis en 2 groupes (ONMB et groupe témoin) n’ont pu établir de corrélation statistiquement significative entre les taux de CTX et le nombre de cas d’ONMB⁷. Dans une autre étude sur 123 patients qui prenaient ou avaient pris des bisphosphonates, aucun n’a présenté de complications après une chirurgie dentaire, même si 24 de ces patients avaient obtenu un taux de CTX inférieur à 150 pg/mL¹⁰. Une autre étude, réalisée auprès de 50 patients traités avec des bisphosphonates par voie orale ou i.v. et ayant subi une chirurgie dentaire, n’a établi aucun lien positif entre le CTX et l’ONMB²⁰, et les auteurs ont formulé la conclusion suivante : « nous doutons que le dosage du taux sérique de CTX soit utile pour déterminer le risque d’ostéonécrose chez les patients prenant des bisphosphonates oraux ». Les auteurs d’une autre étude menée auprès de 348 patients ont proposé une classification basée sur une « zone de risque » pour les patients dont le taux de CTX était inférieur à 150 pg/mL, concluant que « le dosage du CTX n’a pas de valeur prédictive de la manifestation de l’ONMB au niveau de chaque patient¹² ». Une revue des lignes directrices cliniques à l’intention des patients prenant des bisphosphonates a recommandé le dosage du CTX, sans toutefois attribuer de corrélation prédictive positive entre le CTX et l’ONMB³. Une autre étude sur 163 patients a conclu que « le dosage du CTX ne constitue pas un test préopératoire valable pour évaluer avec précision le risque d’ONMB et n’est donc pas indiqué pour les patients devant subir une chirurgie buccale⁸ ». De même, une étude auprès de 23 patients n’a pu établir la valeur du marqueur CTX comme variable prédictive du risque d’ONMB¹. Enfin, le protocole Cochrane proposé pour prévenir l’ONMB chez les utilisateurs de bisphosphonates n’inclut aucune recommandation concernant le dosage du CTX¹¹. Certains auteurs – tout en admettant avec un haut niveau de confiance que des valeurs de CTX inférieures à 150 pg/mL augmentent sensiblement le risque d’ONMB – maintiennent que le CTX n’est pas un prédicteur certain de l’ONMB⁵.

À la lumière de ces résultats divergents, il ne fait aucun doute qu’on ne peut établir clairement la valeur prédictive du CTX comme marqueur biochimique du risque d’ONMB. De plus, les études examinées comportaient plusieurs limites, ayant trait notamment à leur puissance relativement faible attribuable à la petite taille des échantillons et aux différences dans l’interprétation des résultats selon qu’il s’agissait de bisphosphonates oraux ou i.v. Seulement trois des études examinées recommandaient le dosage du marqueur CTX pour prévoir le risque d’ONMB.

Discussion

L’examen des données publiées dans la littérature ne permet pas de dégager de consensus clair quant à l’efficacité du CTX comme marqueur de l’ONMB. De fait, certains chercheurs examinent actuellement des facteurs de rechange qui pourraient se révéler plus prometteurs que le CTX. Des études récentes montrent notamment qu’une preuve radiologique de l’élargissement du ligament parodontal pourrait être un facteur plus sensible que le CTX pour prévoir le risque d’ONMB ¹⁰, et d’autres chercheurs s’intéressent à différents marqueurs biochimiques, notamment à l’ostéocalcine sérique ¹⁸. Selon la littérature, il n’existe aucun marqueur unique qui permet de prévoir de façon fiable le risque d’ONMB, et ce risque doit plutôt être déterminé en tenant compte d’un ensemble de preuves. Bien que le CTX demeure plus fiable et moins variable que le N-télopeptide, la phosphatase alcaline osseuse ou la parathormone^1,5,19, le traitement ne devrait pas être établi sur la base des résultats d’un seul test. Un bon jugement clinique et un examen approfondi des antécédents médicaux demeurent le moyen le plus efficace d’établir le traitement approprié. Il convient notamment de tenir compte de la voie d’administration des bisphosphonates et de la durée du traitement afin d’interpréter adéquatement les résultats du dosage du CTX. Il y a en effet un danger que les patients traités avec des bisphosphonates soient considérés comme des patients à haut risque et qu’ils aient de ce fait un accès limité aux soins, car les cliniciens sont réticents à les traiter.

Il existe toujours de nombreuses questions sans réponse quant à l’utilité du dosage du CTX, notamment en raison des différences entre les résultats obtenus à jeun et non à jeun et de l’applicabilité du test selon que les patients ont reçu des bisphosphonates par voie orale ou i.v. Notre compréhension des effets de ces médicaments continue toutefois de s’améliorer et la poursuite des recherches s’impose en vue d’établir des tests fiables qui soient à la fois sensibles et spécifiques pour déterminer le risque d’ONMB.

L’auteur